Cell Stem Cell：创新的mRNA技术在肝脏再生中的应用，助力挽救肝脏功能与提升健康状态

终末期肝病（ESLD）是一种以肝功能异常及全身表现为特点的临床综合征，包括失代偿期肝硬化、重型肝炎、晚期肝癌等。肝移植是治疗ESLD的唯一方法，但这一治疗方法面临着器官捐赠短缺的严重限制。

众所周知，肝脏具有很强的再生能力，但在严重急性肝细胞死亡或慢性ESLD的情况下，由于脂肪变性、炎症、纤维化和肝硬化的不断加剧，成熟肝脏细胞的增殖能力耗竭。在这些情况下，研究人员推测，存在来自胆管上皮细胞（BEC）的替代肝细胞前体，可转分化为功能性肝细胞，从而用于恢复肝功能。但目前缺少能够有效触发BEC向肝细胞转分化的方法。

2023年11月28日，波士顿大学的研究人员在 Cell Stem Cell 期刊发表了题为： VEGFA mRNA-LNP promotes biliary epithelial cell-to-hepatocyte conversion in acute and chronic liver diseases and reverses steatosis and fibrosis 的研究论文。

该研究证实了 VEGFA mRNA-LNP 能够促进胆管上皮细胞（BEC）向功能性肝细胞转分化，并逆转小鼠肝脏的脂肪变性和纤维化。这项研究发现了mRNA-LNP在组织再生方面的前所未有的应用，这与其最初作为蛋白质替代疗法或疫苗的应用不同。

在这项研究中，研究团队我们使用互补的小鼠和斑马鱼肝损伤模型，提出了血管内皮生长因子A（VEGFA）促进胆管上皮细胞（BEC）向肝细胞转分化并挽救肝功能。

虽然VEGFA信号通路是已知的血管生成的主要调节因子，但之前有研究显示，其也可以改善啮齿动物损伤后肝再生。例如，在肝细胞增殖受损的大鼠损伤模型中， VEGFA 加速BEC驱动的肝脏再生。然而，目前还不清楚VEGFA是否能够促进BEC向肝细胞的转分化。

VEGFA对BEC的直接影响可能是由于VEGFA受体KDR （也叫做VEGFR2）在大鼠肝损伤后的BEC中表达，在人诱导多能干细胞（hiPSC）生成的发育中的BEC中表达，以及在人胎儿胆道系统发育中的导管板中表达。此外，该团队之前使用胚胎干细胞分化培养物的研究发现了一种表达KDR的肝脏祖细胞，当KDR信号被化学抑制时，其向肝细胞样细胞的分化被抑制。这些数据表明，配体VEGFA发挥了意想不到的作用，促进了从表达KDR的前体细胞到肝细胞的命运决定。

该研究首先在斑马鱼中证实，阻断VEGFA受体会消除胆管上皮细胞（BEC）驱动的肝脏修复，而过表达VEGFA则会促进其修复。然后，使用脂质纳米颗粒（LNP）递送 VEGFA的mRNA ，在急性或慢性损伤的小鼠肝脏中诱导了强大的BEC向肝细胞的转分化，并消除了肝脏的脂肪变性和纤维化。

在人类和小鼠患病肝脏中，研究团队进一步鉴定了表达VEGFA受体KDR的BEC与表达KDR的细胞来源的肝细胞相关。