获得安全者方能掌握未来---对中国CAR-T疗法市场发展现状的深入分析与思考

来源：萝卜投研

近日，新闻报导日本科学家应用细胞技术制造出了杀手T细胞，能够定向攻克癌细胞，并在小鼠体内得到了良好的实验结果，这一成果再次引发了国内市场对于癌症免疫治疗的关注与热情，CAR-T相关板块也随之走强。国内确实有多家上市公司在该领域有所布局，但还尚无一款产品真正商业化后销售。全球技术越来越成熟，中国市场随时可能破冰，作为生死攸关的治疗方案，我们认为CAR-T的竞争者中，得安全者得天下。

生物科技发展下精准治疗手段

CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy）全称为嵌合抗原受体T细胞免疫疗法 ，是利用患者自身免疫细胞T细胞进行改造，为其加入能够特异识别肿瘤细胞表面靶点的嵌合抗原受体（CAR），赋予其选择性杀伤肿瘤细胞的能力，并在体外大量扩增后回输至病人体内，产生杀灭肿瘤细胞的作用。

理论上看，相对于普通T细胞来说，CAR-T主要增强了两方面的功能：肿瘤细胞的精准识别能力与持续杀伤能力。CAR-T细胞对肿瘤细胞的识别主要依靠CAR-T细胞表面抗原结合区连接的单克隆抗体。针对肿瘤特有的靶点开发相应单克隆抗体，将其连接在CAR-T细胞表面，则CAR-T细胞能够特异性的针对肿瘤细胞发挥作用。目前用于CAR-T的治疗靶点包括CD19、CD20等。一代CAR-T技术也曾由于活化的T细胞难以增殖而失败。随着对CAR结构的不断改良，一方面改进抗体，提升肿瘤识别的能力，另一方面，四代CAR-T更着重提升识别后的杀伤能力，和再生能力。目前的CAR-T细胞已经能够做到识别肿瘤细胞，并在体内增殖，产生持续疗效。

疗效得到验证：血液肿瘤领域取得耀眼成就

CAR-T疗法在血液肿瘤领域取得了耀眼成就，全球仅有的两款获批上市产品适应症均为血液肿瘤。

究其原因，是由于相比实体瘤，血液肿瘤靶细胞分散，没有屏障，环境开放，因此能够给CAR-T细胞发挥作用的空间。目前CAR-T技术在血液肿瘤上取得了显著的疗效。两大获批产品均为血液肿瘤。国内申报的品种也绝大多数针对血液肿瘤。

上市两款CAR-T产品适应症均为血液肿瘤

诺华第一家获批。2017年8月30日，美国食品与药物管理局（FDA）批准诺华公司Kymriah上市，用于治疗难治或至少接受二线方案治疗后复发的B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）25岁以下患者。这是全球首个获得批准的CAR-T 疗法，也是美国市场的第一个基因治疗产品，具有里程碑式的意义。Kymriah的临床研究中，63例儿童和年轻B细胞ALL患者接受CAR-T细胞治疗，3个月内总缓解率为83%，其中40例患者获完全缓解。经过6个月随访，75%患者仍然维持有效。12个月随访时仍由64%的患者维持疗效。

同年10月18日，FDA批准了Kite的Yescarta用于治疗成人大B细胞淋巴瘤，全球第二款CAR-T产品。Yescarta的临床研究中，100多名复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，完全缓解率达到51%。

荣誉的背后：风险犹在

不良反应不可避免

引起CAR-T疗法严重不良反应的原因以细胞因子风暴和脱靶效应最为常见。细胞因子风暴：是CAR-T发挥作用后必然引起的反映。但是严重的机体生理功能紊乱，严重时刻危及生命。而脱靶效应，是指CAR-T细胞有时会错误的将正常细胞识别为肿瘤细胞，对其进行攻击，是造成副作用的一个方面。

Juno的JCAR015在临床试验中先后造成5人因脑水肿死亡，导致试验两次被FDA叫停，后来Juno自愿终止了该试验。今年Kite的Axi Cel也在NHL患者临床试验造成一例脑水肿死亡。

积极应对，控制力逐渐提升

科学总能够找到解决的办法。目前探明IL-6是和不良反应有关的，因此FDA在批准Kymriah上市时同时批准了罗氏的IL-6R单抗药物tocilizumab，用于治疗患者接受CAR-T疗法后产生的严重细胞因子综合征。

同时，在CAR-T的治疗中，后续观察也因此成为重要的治疗环节。一旦发生严重不良反应，医疗机构必须有能力提供抢救措施，这也为开展治疗的机构提出了要求。

费用昂贵，医保愿为未来支出减少买单

高成本下费用昂贵

上面提到的被批准上市的CAR-T产品，Kymriah 一次治疗费用为47.5万美元，相当于308万元人民币。Kite的Yescarta在美国标价为37.3万美元。除了本身的费用，我们刚刚提到的治疗过程中的住院观察，不良反应的救治，也同样属于必须的花费。

美国医保：有疗效，才付费

诺华公司和联邦医疗保险和医疗补助服务中心一起建立了基于治疗结果的定价模式。只有病人在接受Kymriad治疗一个月后出现了疗效，医保才会支付给CAR-T公司支付治疗费用。医保认为，高昂的价格与长期用药的花费相比，仍是值得的，并将支付标准分别定为诺华公司的Kymriah 50万美元，吉利德公司的Yescarta 40万美元。2018年上半年财报显示，Yescarta实现销售1.1亿美元，对应受益的患者数量290人。

不缺乏参与者，谁才是破冰者

国内玩家众多

根据Clinical trial 网站显示，在美申报的CAR-T临床试验数量550个，其中来自中国171个，占比31%，仅次于美国，位居全球第二。

截至上半年，国内已经被监管机构批准进入临床试验的CAR-T品种已经有6种，排名靠前的企业包括港股金斯瑞旗下的南京传奇，以及复星医药旗下的复兴凯特等。而已经进入临床申报的CAR-T品种已经超过了13种。

安全性要求是考验企业的金标准

然而，根据我们对已上市两个品种的分析，CAR-T的应用场景多是危重的血液肿瘤，患者本身耐受度就很差，并且细胞因子风暴和脱靶效应的严重副反应常常发生，一旦控制不好，会产生严重的生命威胁。安全性不但与CAR-T产品本身结构设计有关，也与体外扩增过程中的质量控制有关，还与整个治疗方案的管理有关。因此，我们认为，作为CAR-T生产企业，其价值判断需要全面考虑公司产品的结构设计，是否有长期的，可信的，严谨的安全性临床数据验证以及是否能够保证每一批次高质量的生产。

安全性越高，破冰可能性越大

从该角度看我们认为复星医药与Kite成立的合资公司复星凯特在安全性上的优势是较高的，其申报的产品益基利伦赛正是我们在前文中提到的Kite公司的已上市品种Yescarta。作为全球第二个获批上市CAR-T产品，Yescata不但在适应症上包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、原发纵膈大B细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤（HGBL），以及源于滤泡性淋巴瘤（FL）的DLBCL。这与首个获批的CAR-T产品Kymriah相比适应症范围更加广泛，对应的人群和市场也更加广阔。18年8月，Yescarta获得了EMA的批准在欧洲上市，将进一步扩展覆盖群体的规模。从我们的视角来看，我们更加看中的是更重要的是益基利伦赛，也就是Yescarta，是一款经过了美国和欧洲患者的安全性检验的CAR-T产品，在与国内同类的处于摸索期的竞争对手相比，有着天然的竞争优势。因此，我们认为，在国内目前尚未真正批准一款CAR-T产品商业化的阶段，经过全球安全性检验的产品，应该是破冰可能性较大的产品。