2018年全球PARP抑制剂市场的竞争态势与发展趋势分析

科睿唯安 

特约撰稿人：马乐伟

2018年10月22日，AstraZeneca与Merck在德国慕尼黑的ESMO大会上联合公布了Olaparib最新的III期临床结果，这一积极结果将使Olaparib在卵巢癌的维持治疗中获一线用药地位。一时间，PARP抑制剂再度成为行业热点。

2016年7月，笔者曾撰写过一篇题为《PARP抑制剂全球研发：竞争激烈，但各有特色》的文章。时隔两年，我们再来看一下全球PARP抑制剂的最新竞争格局。

PARP抑制剂全球竞争依然激烈

全球处于活跃状态的PARP抑制剂共43个。其中已上市3个，完成注册1个、III期2个，II期6个，I期的8个，处于临床前的23个。

Source：Clarivate Analytics Cortellis Competitive Intelligence（截止2018/10/29）
*： Talazoparib（Pfizer）于2018年10月17日获FDA批准

从地域分布来看，中国、美国、韩国、英国、澳大利亚位居前五。其中，中国以18个的数量位居全球第一。

Source：Clarivate Analytics Cortellis Competitive Intelligence（截止2018/10/29）

从中美两国的PARP抑制剂所处的阶段情况看，美国处于开发后端的产品数量较多（获批数量，美国4 Vs. 中国1），而中国处于开发前端的占比较大（I期及之前数量，中国16 Vs. 美国14）。

Source：Clarivate Analytics Cortellis Competitive Intelligence（截止2018/10/29）

全球PARP抑制剂Pipline（部分）

Source：Clarivate Analytics Cortellis Competitive Intelligence（截止2018/10/29）

Olaparib: 名副其实的First-in-class

AstraZeneca（以下简称AZ）的Olaparib可谓是该领域名副其实的First-in-class。

2014年12月19日，Olaparib以II期临床数据获FDA批准，用于卵巢癌的治疗。随后，临床试验不断在乳腺癌、胰腺癌、胃癌等领域开展。截至目前，Olaparib在卵巢癌和乳腺癌两个领域中均获批。

整体来看，Olaparib的发展及获批路径如下：

Olaparib在卵巢癌领域的发展路径，从侧面体现了AZ的上市策略：先以四线上市，再逐步向二线和一线拓展。

而这“委曲求全”的策略背后，与Olaparib早期的临床数据息息相关。

1、AZ早期开发的目标适应症是三阴乳腺癌，在相关II期临床证明该药在三阴性乳腺癌患者人群中几乎无应答后，才将其重心限定在gBRCA突变的乳腺癌及其新辅助治疗上。

2、AZ在新的研发重心上并非一帆风顺。2014年2月，AZ提交了该药用于铂类治疗复发的gBRCA突变卵巢癌维持治疗的上市申请。2014年6月，FDA对该药疗效的可靠性提出质疑。最终，FDA肿瘤药物咨询委员会 (Oncologic Drugs Advisory Committee，ODAC) 以11:2的投票结果反对Olaparib的加速批准。

随后，AZ拿出了一个比较关键的II期临床数据（NCT01078662）：对于那些已接受三种或更多化疗方案治疗的 gBRCA 突变的卵巢癌患者，Olaparib客观缓解率（ORR）为34%；中位缓解持续时间是7.9个月。换句话说，参与临床试验的34%的患者平均有7.9 个月的 ORR。说实话，数据并不是很漂亮，但基于该数据，Olaparib成了全球第一个上市的PARP抑制剂。

Olaparib早期的有效性

Source：FDA

3、幸运的是，SOLO1、SOLO2和Study19三个临床试验结果比较给力。

首先是SOLO2试验，295名gBRCA突变的复发性卵巢癌、输卵管癌、或是原发性腹膜癌患者在铂类化疗后的缓解期内分别采用Olaparib或安慰剂维持治疗，接受Olaparib治疗的患者的无进展生存期（PFS）为19.1个月，显著高于对照组患者的5.5个月。

Study 19试验进一步证明在gBRCA无突变的同类患者群体中，Olaparib组的PFS为11.2个月，明显高于对照组4.2个月。

SOLO2和Study19两个试验证明，无论患者是否gBRCA突变，Olaparib均可用于对铂基化疗有反应的卵巢癌的维持治疗。这一适应症的拓展对Olaparib来说极其重要，它使Olaparib在卵巢癌的治疗，从“四线”一跃进入“二线”。

第三个试验是SOLO1试验（也就是开头提到的重磅试验） 。2018年10月22日公开的数据显示: Olaparib作为维持疗法，能够将gBRCA突变的晚期卵巢癌患者的疾病进展或死亡风险降低了70%。

Source:Moore K, Colombo N, Scambia G, et al. Maintenance olaparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. N Engl J Med.

基于该数据，AZ与Merck已经启动该适应症的补充申请。至此，Olaparib在卵巢癌领域，妥妥的从“二线”挺进了“一线”。

在乳腺癌领域，OlympiAD临床试验证明，与化疗组相比，Olaparib显著延长了患者的PFS（中位7.0 vs 4.2个月），将疾病进展或死亡风险降低了42％。基于该数据，2018年1月份，FDA批准该药用于gBRCA突变的HER2-阴性转移性乳腺癌的治疗。Olaparib也成了FDA批准的第一个用于gBRCA突变型乳腺癌的PARP抑制剂。

除了卵巢癌和乳腺癌外，AZ针对其他适应症的拓展也在积极进行中。

据科睿唯安Clinical Trials Intelligence统计，针对Olaparib，AZ在全球同时开展了206个临床试验。

Source：Clarivate Analytics Cortellis Clinical Trials Intelligence（截止2018/10/29）

笔者不禁感叹，也只有这种Big Pharma能同步开展如此多的临床试验。仔细看看这些适应症，都不容小觑，难怪投资者预测Olaparib在2022年的全球销售额将突破23.88亿美金。

Source：Clarivate Analytics Cortellis Competitive Intelligence（截止2018/10/29）

Niraparib: 如愿以偿的“黑马”

还记得2016年的夏天，当AZ有条不紊的执行着Olaparib的开发策略时，Niraparib以迅雷不及掩耳的速度火遍全球，成了当时最引人瞩目的“黑马”：Tesaro公布III期临床数据的当天股票暴涨108%，市值从17.06亿美金飙升至35.48亿美金。

当年在卵巢癌二线治疗领域进展最快的Niraparib，如今也如愿以偿地实现了“全球第一个用于卵巢癌二线治疗的PARP抑制剂”的梦想：2017年3月获FDA批准，用于对铂基化疗有完全或部分反应的成人复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的维持治疗。

从获批时间来看，Niraparib比Olaparib在卵巢癌二线治疗上提前获批了6个月。从对比数据来看，Niraparib 对gBRCA突变的卵巢癌更有优势。

Source：FDA

得益于以上优势，Niraparib在上市后短短的3个月内成为美国医药市场上处方量最大的PARP抑制剂。分析师预测，该药 2024年将突破9.4亿美金。

Source：Clarivate Analytics Cortellis Competitive Intelligence（截止2018/10/29）

相较于Olaparib，Niraparib一开始就以二线用药获批，这一点要比Olaparib幸运的多。但在卵巢癌一线治疗的研发进度上，2016年4月才启动III期临床的Niraparib，与2013年9月就已经启动III期临床试验，并在近期就已获得积极临床结果的Olaparib相比，进度着实慢了不少。

此外，Niraparib在全球权益的交易方面也非常有意思，Niraparib最早属于Merck，从2008年9月开始，Merck拿着该化合物先后在卵巢癌、血液肿瘤、恶性淋巴瘤、胶质瘤及黑色素瘤等领域折腾了近4年。在对其失望之后，于2012年5月将该药独家授权给Tesaro。
Tesaro拿到Niraparib后，分别在卵巢癌、乳腺癌、尤因肉瘤等领域开展了进一步研究。自2016年获得积极的III期临床数据之后，Tesaro开始在全球范围内转让Niraparib的区域性权益。

在中国，再鼎于2017年7月向CFDA提交了Niraparib（ZL-2306）的IND申请，截至目前，已将ZL-2306在小细胞肺癌、二线卵巢癌、一线卵巢癌三个适应症的临床推向了III期，目前均处于招募中。

全球范围内的适应症拓展方面，除卵巢癌外，Tesaro还同时开展了Niraparib在乳腺癌、肺癌的III期临床。这些领域能否“逆袭”，只能交给时间了。

其他药物的开发情况

Clovis的Rucaparib是“全球第一个用于卵巢癌三线治疗的 PARP抑制剂”。该药最初属于Pfizer。与Merck类似，在经受几次临床失败后对PARP抑制剂失去耐心，并于2011年6月将Rucaparib独家授权给Clovis。

经过Clovis五年半的努力，Rucaparib终于在2016年12月获FDA批准，用于gBRCA突变的卵巢癌的三线治疗。2018年4月，又获FDA批准用于卵巢癌的二线治疗：用于对铂基化疗有完全或部分反应的成人复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的维持治疗。
Rucaparib与Olaparib的上市策略如出一辙：都先在四线或三线获批，再向市场更广阔的二线推进。不过，Rucaparib二线获批的时间比Niraparib和Olaparib都晚，从对比数据来看，临床也不占优势。

除固体制剂外，Clovis还开发了该药的静脉注射剂，主要目标适应症为三阴乳腺癌的新辅助治疗。从2015年公布的II期临床结果来看，该药与顺铂联用后对乳腺癌的疗效及安全性与顺铂单用相比几乎没有改善（1年DFS “disease free survival rate”：82.7% VS 82.5%）。

Talazoparib据说是“最强效”的PARP抑制剂（体外活性为同类化合物的2-10倍）。2015年8月，Medivation从 BioMarin手里以4.1亿美金预付款加上1.6亿美金里程碑的代价买断了Talazoparib。2016年8月，Pfizer收购Medivation后将Talazoparib纳入麾下，并继续推进该药在gBRCA突变的转移性乳腺癌的III期临床。2017年12个公布的关键性临床试验（EMBRACA）数据显示：与化疗组相比，Talazoparib显著延长了患者的PFS（中位8.6 vs 5.6个月），将疾病进展或死亡风险降低了46％。基于该数据，2018年10月，FDA批准该药用于gBRCA突变的HER2-阴性转移性乳腺癌的治疗，Talazoparib也成了FDA批准的第二个用于gBRCA突变型乳腺癌的PARP抑制剂。

与Olaparib相比，从获批时间来看，Talazoparib晚了9个月。但临床数据略占优势。

除乳腺癌之外， Pfizer还启动了Talazoparib 用于转移性前列腺癌(mCRPC)一线及二线用药的III期临床。

相较于Olaparib、Niraparib、Rucaparib和Talazoparib在卵巢癌和乳腺癌上的“死磕”，AbbVie的Veliparib走了一条与众不同的道路：主攻乳腺癌和NSCLC。

遗憾的是，2017年4月份Abbive公布的数据显示：Veliparib在三阴乳腺癌以及NSCLC的两个III期临床试验中均未达到主要临床终点。

Veliparib这个在NSCLC上走的最快的PARP抑制剂，能否“峰回路转”成为全球第一个用于NSCLC的PARP抑制剂，我们只能寄希望于后期的III期临床数据了。

截至目前，国内上市的PARP抑制剂只有Olaparib。该药于2014年9月获批临床。2017 年 12 月，进口上市申请获CDE受理。2018 年 1 月纳入优先审评（与现有治疗手段相比具有明显治疗优势）。2018年8月获批，用于铂敏感的复发性卵巢癌的维持治疗。与此同时，乳腺癌在中国也已进入了III期临床。

除Olaparib之外，再鼎的Niraparib以及百济神州的Pamiparib进展最快，目前均处于III期。在笔者看来，两家公司各有优势：
1、再鼎擅长从海外拿权益，并在国内快速上市。目前已将Niraparib在小细胞肺癌、卵巢癌两个领域的临床推向了III期。
2、百济神州为专注于肿瘤药的创新型公司，研发实力一流。Pamiparib在卵巢癌、胃癌和乳腺癌三个领域中均进入了III期。

未来到底谁能坐上国内PARP抑制剂的“第二把交椅”，我们拭目以待。

除以上公司之外，国内拥有临床阶段PARP抑制剂的公司还有：江苏豪森（II期），青峰药业、人福医药、上海创诺、英派药业（均处于I期）。从速度上，与全球已获批的4款药相比，这些公司的进度明显落后了不少。

篇幅原因，这些品种不再一一评述。

结语

一、短短两年多的时间，全球PARP抑制剂的竞争格局发生了非常大的变化。2016年7月，笔者跟踪该靶点时，全球只有1个Olaparib获批，且只用于卵巢癌的四线治疗。而现在：

1、Olaparib在卵巢癌的应用不仅从的四线推到了一线，在乳腺癌领域也有了突破。作为该领域First-in-class的 Olaparib，也是目前获批适应症最广、市场潜力最大的PARP抑制剂。

2、继Olaparib之后，另有3个产品（Rucaparib、Niraparib、Talazoparib）相继获批。

• Rucaparib作为第二个被FDA批准的PARP抑制剂，不仅在卵巢癌三线治疗领域“拔得头筹”，在二线用药中也获得了一席之地。

• Niraparib作为当年最大的黑马，如愿以偿地实现了“全球第一个用于卵巢癌二线治疗PARP抑制剂”的梦想。

• Talazoparib 作为“最强效”的同类药物，成为第二个被FDA批准的用于gBRCA突变型乳腺癌的PARP抑制剂。

新靶点的开发能够吸引大量资本、人才及新型公司的参与，这往往也会导致白热化的竞争格局。准确分析竞争对手，并制定行之有效的开发策略，成为这类药物开发的重中之重。以上4个产品通过“相同适应症的错位性定位”，“不同适应症的差异化布局”成功找到了自己的位置。在国内普遍“盲目跟风”的医药大环境下，这一点弥足珍贵。

二、创新型肿瘤药在中国的可及性明显提高。Olaparib通过优先审评已经在中国上市。再鼎将Niraparib引入了中国，国际中小型创新公司进入中国的速度明显加快。百济神州将Pamiparib从当年的I期推到了III期，代表了本土创新型公司的“中国速度”……

管中窥豹，未来创新型肿瘤药在发达国家和中国上市的时间差会越来越小，国产创新肿瘤药可及性也会越来越高。

一个新药的成功上市，离不开数以万计的专业人员在基础研究、专利布局、CMC开发，PC研究、临床设计，工艺放大、注册申报、生产质量控制等方面的紧密配合。这种高效运转的体系的搭建，并非一朝一夕之功。

该来的都来了，你，准备好了吗？